Amélioration de la reproductibilité des réactions de chimie de synthèse

L'équipe de chimie de synthèse respiratoire, qui fait partie du centre de découverte de médicaments de GlaxoSmithKline (à Stevenage au Royaume-Uni), est parvenue, à l'aide d'un réacteur contrôlé de laboratoire (CLR) Lara™ de Radleys, à améliorer le contrôle d'une alkylation de Grignard, de telle sorte qu'il est désormais possible de répéter la réaction avec un plus haut degré de reproductibilité.

La préparation et l'extrapolation des intermédiaires et des composés cibles à l'aide d'un large éventail de méthodologies et de techniques de chimie de synthèse fait partie intégrante du processus de découverte des médicaments. Fort d'une expérience de longue date dans l'utilisation de réacteurs contrôlés de laboratoire, le groupe Chimie de synthèse a sélectionné le CLR Lara comme un système " prêt à l'emploi ", disposant de la souplesse et du potentiel nécessaires pour améliorer le contrôle et la reproductibilité des réactions jusqu'à l'échelle des 5 litres.

Traditionnellement, le contrôle des réactions d'alkylation de Grignard en laboratoire s'opérait par une régulation manuelle de l'agitation, des températures de réaction et de l'ajout des réactifs. Cependant, cette méthode ne donnait pas toujours un contrôle fiable de la réaction et n'a jamais permis d'élaborer une procédure reproductible. En utilisant leur nouveau CLR Lara, les chercheurs sont parvenus à développer une nouvelle méthodologie dans laquelle le réacteur et son contenu sont pré-refroidis et où l'ajout des réactifs de Grignard s'opère à l'aide d'une commande de pompe automatisée, avec une température maximale de consigne à laquelle la pompe s'arrête. Grâce au refroidissement du système conjugué à la régulation de la pompe, l'addition des réactifs se déroule de manière très souple, avec un excellent contrôle de la température. Un signal de retour indiquant une augmentation de la température du réacteur entraîne automatiquement le refroidissement de la chemise et la limitation du débit d'addition, de façon à maintenir des conditions de réaction quasi isothermes. Le système CLR Lara a permis à l'équipe de Stevenage de répéter la réaction d'alkylation de Grignard avec un haut degré de reproductibilité.

Le CLR Lara de Radleys a été retenu par l'équipe de GSK parce qu'il apportait une solution compacte intégrée, avec la facilité d'utilisation, la reproductibilité accrue des réactions et les gains de temps (grâce à l'automatisation et à la collecte de données) que recherchait le groupe de chimie de synthèse.

Tournée vers l'avenir, l'équipe de Stevenage étudie maintenant comment elle pourra utiliser le CLR Lara pour automatiser entièrement les additions dans les réactions en fournissant une régulation simultanée du refroidissement du système, de la pompe d'addition et d'une balance de pesage.